第一章 异腈参与的串联反应研究进展

1.1 异腈参与的串联反应简介

随着生命科学和材料科学研究的推进，以及分子结构理论的不断进步，合成具有特定功能的复杂有机分子已经成为有机合成化学领域的重要研究课题。有机合成化学的任务不仅是要合成一些有用的、但在自然界中含量稀少的化合物，也要合成自然界中不存在的、新的有意义的化合物。[1]目前化学家们所面临的问题己经不仅仅是能够合成哪些化合物，更重要的是如何从简单易得的原料出发，通过绿色高效的反应步骤来实现目标化合物的合成。传统的逐步合成法从总收率和成键的效率来看是不理想的。[2]一个理想的化学转化过程，应该从反应开始就不需要添加新的试剂或催化剂，在相同的反应条件下形成多个化学键，这样的转化过程称为串联反应。[3]一个设计巧妙的串联反应往往能够通过一步高效的转化，实现结构复杂的分子骨架的构建。这种高效的合成策略具有高度的原子经济性、步骤经济性和成键有效性，可以极大地减少溶剂、试剂、能源和人力的损耗，对于丰富和发展有机合成方法学具有重要意义。异腈是一类带有稳定二价碳的有机化合物，[4]通常条件下比较稳定，在有机合成中的应用非常广泛。在异腈参与的串联反应中，比较重要的两个人名反应是Passerini 三组分反应(P-3CR)和 Ugi 四组分反应(U-4CR)。1921 年德国化学家Passerini 首次发现由异腈、醛(或酮)和羧酸的三组分反应，可以一步生成 α-酰氧基酰胺(Scheme 1-1)。[5]

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1.2 异腈在杂环骨架构建中的应用

异腈参与的串联反应可广泛应用于结构多样的杂环化合物的合成，[7]以及组合化合物库的构建。[8]杂环骨架是许多具有生物活性的天然产物及其类似物的重要组成片段，异腈参与的串联反应具有良好的通用性和可变性、官能团兼容性、高度的化学选择性、区域选择性和立体选择性，是构建多功能杂环骨架的有效途径。[9]下面就异腈参与的串联反应在杂环骨架构建中的应用展开综述。Ugi-4CR 的产物一般是一个直链肽类化合物，如果把四个组分中的两个活性官能团合并在一个化合物中，利用此双官能团化合物进行三组分四中心反应，就可能生成环状结构的产物。1997 年，Harriman 等报道了乙酰丙酸、异腈和胺的三组分四中心反应，方便地制备了一系列吡咯酮类化合物，然而反应时间需要 48小时。[10]2004 年，Tye 等对上述反应进行了改进，通过微波技术，将反应时间缩短到 30 分钟。[11]近年来，随着无溶剂合成法在杂环骨架构建中得到越来越广泛的应用。2010 年，Jida 等报道了微波促进下无溶剂的乙酰丙酸、异腈和胺的三组分反应，不仅有效缩短了反应时间，还进一步提高了目标化合物的收率(Scheme1-3)。[12]

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第二章 化学选择性合成多取代吡咯衍生物

2.1 研究背景

许多天然产物结构中含有吡咯环，取代吡咯单体的构筑往往是这些天然产物全合成的关键步骤。[68]吡咯的聚合物在材料科学领域有着广泛的应用。[69]传统合成吡咯类化合物的方法主要有以下几种：(1)由 1,4-二羰基化合物与氨基化合物环合，得到吡咯化合物；(2)由α-卤代酮和烯胺类化合物环合，得到吡咯化合物；(3)由α-氨基羰基化合物和亚甲基酮类化合物环合，得到吡咯化合物。尽管这些传统的合成方法已经比较成熟，并且在有机合成领域得到广泛的应用。但是仍然存在着一些不足，比如反应时间较长、条件比较苛刻、步骤繁琐、底物需要预先制备、较难得到高度官能化的吡咯衍生物等。因此，吡咯类化合物的合成一直受到化学家的广泛关注。一些设计巧妙、操作简便并且条件温和的合成方法不断被报道。2014 年，Wang 等报道了三氟甲磺酸催化下，1,1-二酯基取代的环丙烷衍生物和腈类化合物的[3+2]环加成反应，合成了一系列多取代吡咯衍生物。与文献报道的相关工作相比，该反应具有更丰富的目标产物多样性，反应条件更加温和，在室温条件下反应 5分钟，即可以 72-96%的收率得到目标产物(Scheme 2-9)。[77]

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2.2 研究设想

2010 年，我们课题组报道了芳亚甲基丙二腈、异腈和巯基苯并噻唑的三组分反应。该反应以巯基化合物为亲核试剂，实现了一类特殊 Ugi 反应。在反应过程中，异腈进攻芳亚甲基丙二腈的亲电中心，随后巯基苯并噻唑进攻异腈碳原子，环化生成噻唑螺噻吩中间体，异构化后，异腈的氮原子进攻氰基，环合生成目标产物(Scheme 2-25)。[93] 受到上述研究工作的启发，我们发现亲核试剂的参与，是实现异腈和芳亚甲基丙二腈的串联反应的关键因素。据我们所知，氨基化合物作为一类重要的亲核试剂，在该类反应中的应用还未引起人们的重视。于是我们设想，氨基化合物是否能够参与该类反应？如果反应能够发生，生成的产物是取代的脒类化合物，还是进一步环化生成其它化合物呢(Scheme 2-27)？带着这样的疑问，我们初步尝试了以叔丁基异腈 1a、2-苯基亚甲基丙二腈 2a和哌啶 3a 为原料的三组分反应。令我们高兴的是，该反应以乙醇为溶剂，在回流条件下，反应 30 分钟即可以 42%的分离收率得到取代的吡咯衍生物 4a。目标产物 4a 的结构经过红外光谱、高分辨率质谱、核磁共振氢谱和碳谱的证实。在条件筛选的基础上，我们考察了该反应对底物的适用范围，结果见 Table 2-2。首先考察了该反应对不同芳基取代的缺电子烯烃的适应性。以电中性的苯基、萘基以及芳环上连有供电子基团和吸电子基团的缺电子烯烃为原料时，反应均可以中等偏上的收率(57%-74%)得到目标产物 4a-4d。随后我们考察了底物 2 中芳环邻位和间位的取代基对反应的影响，反应可以有效进行，以(68-79%)的分离收率得到目标产物 4e-4g。随后考察了不同异腈对该反应的适应性。以环己基异腈 1b 代替叔丁基异腈1a 进行反应时，反应可以有效进行，以 69%的分离收率得到目标产物 4h。当以 2,6-二甲基芳基异腈 1c 进行反应的时候，目标产物 4i 的收率较低(23%)。可能的原因是在异氰基团的 2-位和 6-位的取代基位阻效应的影响。以苄基异腈 1d 进行反应时，由于目标产物 4j 的稳定性较差，收率仅为 23%。

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第三者基于串联反应合成多环螺吲哚衍生物.........36

3.1 研究背景 ........36

3.2 研究设想........ 42

3.3 结果和讨论 ........43

3.4 本章小结........49

第四章 定向多样性合成多取代 4H-色烯衍生物........50

4.1 研究背景........50

4.2 研究设想 ........54

4.3 结果和讨论........54

4.4 本章小结........56

第五章 结论与展望........57

5.1 结论 ........ 57

5.2 展望 ........ 58

第四章 定向多样性合成多取代 4H-色烯衍生物

4.1 研究背景

在有机合成和药物合成研究领域中，关于有机分子化合物库的构建有两种重要的合成策略:目标导向合成(Target-oriented Synthesis, TOS)和多样性导向合成策略(Diversity-oriented Synthesis, DOS)。[119]二十世纪，R. B. Woodward和E. J. Corey等合成大师用他们超乎寻常的智慧，在天然产物全合成方面取得了辉煌的成就，在实验室内合成出许多结构极其复杂的天然产物分子，充分展示了有机合成的艺术魅力。[120]然而，目标导向合成(TOS)虽然能够精准地提供结构复杂的天然产物，但是大多合成路线较长、操作步骤复杂，一个结构复杂的天然产物全合成通常需要耗时几年甚至几十年。由于受到反应原料或反应过程的限制，只能得到相对简单的化合物库，难以满足药物化学研究对结构复杂、构造多样的小分子化合物库的需求。[121]化学家们所面临的挑战不仅是如何展示有机合成本身的艺术魅力，更重要的是利用合成手段来制备那些对于人类的健康事业具有意义的化合物。多样性导向合成(DOS)的概念最初由Schreiber于2000年提出的。按照多样性的原则，利用有机合成方法学发展的高效合成策略，多样化衍生活性天然产物中的优势核心骨架，可以为药物研发提供大量类天然产物化合物，增加发现先导化合物的可能性。利用多样性导向合成策略构建的化合物库，可以在保持天然产物的部分特征的同时，引入丰富的化学多样性和结构复杂性，可以极大地增加发现先导化合物的可能性，是产生高质量先导结构的理想方法。

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结论

本论文围绕异腈参与的串联反应在功能杂环骨架构建中的应用展开了相关的研究工作，通过发展简单高效的合成方法，在一步化学转化过程中充分利用底物中的多个活性位点，高效地构建结构新颖、构造复杂的杂环骨架，为这些化合物的合成提供了简单有效的策略。在本论文的第一部分研究了氨基化合物、缺电子烯烃和异腈的串联反应，在无需催化剂和添加剂条件下，化学选择性地合成了一系列的多取代吡咯衍生物。系统地研究了氨基化合物的亲核性对反应的影响，并探讨了一级胺和二级胺对反应化学选择性的控制。

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参考文献（略）