本文是医学硕士论文，主要对骨组织变化的大小、方向以及发生变化的部位进行研究。

 

第 1 章  绪论

 

1.1  课题背景

骨骼是有生命力的器官；是人体最大的受力器官。机体的骨质和结构在一生中会不断更新，以适应外部环境和内部环境的变化[1]。学者们将骨的这种随环境变化而改变自身结构的功能定义为骨再造，并提出了骨再造方程，用于定量描述骨的结构或力学特性随力学或非力学环境的改变而变化的过程，这反映了骨骼力学和生物学的双重特性。骨再造就是机体的骨代谢过程。近年来，由于体内生化指标的含量发生变化进而导致骨代谢异常引发骨质疏松症等疾病的情况越来越多。因此，本文的主要目的是研究生化指标对机体骨再造的影响。 随着全世界人口老龄化程度的增高，类似骨质疏松以及由某些疾病所引发并发症这样的骨骼退行性病变的发生率在逐年增高。骨质疏松症可以由多种因素所诱导，是一种遍布全身的骨骼性疾病。骨量的下降和骨微结构的破坏是骨质疏松症的基本特征，除此之外，骨骼的脆性也会随之增加。2009 年，马俊岭[2]等做了一项关于骨质疏松症的调查研究。结果显示：在中国 5602 位汉族人口中，发病率为 12.4％。根据骨质疏松症的情况来看，可以分为两种，一种是原发性骨质疏松症，另一种是继发性骨质疏松症。 2009 年，史晓[3]等做了一项关于原发性骨质疏松症的研究。文章中指出：使中老年人健康受到威胁的重要隐患是原发性骨质疏松症。到目前为止，不仅关于原发性骨质疏松方面的研究比较多，而且经历的时间也比较长。因此，与其它骨骼病变的检验方法相比，原发性骨质疏松的检验方法相对简单，可以是骨骼密度的测定、X 射线或 CT 成像和生化指标的测定等[4-5]。但是，类似胰岛素型糖尿病所引发骨质疏松这样的继发性骨质疏松往往在发病初期不能给予足够的重视，进而导致骨缺损、骨折等严重后果。胰岛素水平低下是胰岛素型糖尿病的显著特点，不仅如此，其发生骨量减少和骨质疏松症的发病率增加，会达到 48％〜72％。

由此可以知道，骨质疏松发病率高是糖尿病患者的特点之一。另外，糖尿病患者发生骨折的概率也会大大增加。在世界范围内，大约 2000 万人患有糖尿病，骨折大多数发生在 50 岁以后，男性的发病率较女性低，为 20％，女性的发病率为 33%[6]。2007 年，Kemink 做了一项针对女性胰岛素型糖尿病的研究。文章中指出：骨折更容易在糖尿病患 者中发生，糖尿病患者骨折的发病率远远高于非糖尿病患者，是非糖尿病患者发病率的 12.25 倍[7]。 2012 年，易伟莲[8]等做了一项关于骨质疏松的研究。文章中指出：女性体内雌激素缺乏时会导致骨质疏松症；其原因是雌激素可以影响白细胞介素6 等生化指标在体内的含量，生化指标又可以影响成骨细胞或破骨细胞的活动，加重骨量的丢失，进而导致绝经后骨质疏松症。绝经后骨质疏松症，又称为原发性 I 型骨质疏松症，是影响 50～70 岁女性健康的重要因素之一。到目前为止，绝经后骨质疏松症的主要源头是体内雌激素水平的下降[9]。 根据骨质疏松的定义可以知道，骨质疏松症患者发生骨折的概率增加很多。1995 年，美国将心脏病、中风和乳腺癌三种疾病各自的发病率加起来所得到的总发病率都比单独的骨质疏松性骨折的发病率小很多[10]。2011 年，马爱霞[11]等做了一项关于骨质疏松性骨折的药物的研究。文章中指出：绝经后骨质疏松症最好的治疗方案是采用钙剂和骨化醇两者相结合的方法。 2004 年，Saidenberg-Kermanac’h[12]等做了一项关于类风湿性关节炎的研究。文章中指出：接受骨保护蛋白药物治疗可以增加患病小鼠的骨小梁体积，如果再能与抗肿瘤坏死因子抗体药物相结合治疗，那么就可以防止患病小鼠的骨量丢失。

除此之外，还有很多种生化指标参与到机体的骨代谢过程中，并发挥着至关重要的作用。例如：RANKL 和 RANK 是体内破骨细胞发挥骨吸收作用的关键因子；破骨细胞的形成和激活需要两个关键因子，一个是巨噬细胞集落刺激因子，另一个是 RANKL。其中，RANKL 代表核因子 κB 受体活化因子配体，是 Ligand of Receptor Activator of NF-κB 的缩写；RANK 代表核因子 κB 受体活化因子，是 Receptor Activator of NF-κB 的缩写，是 RANKL 的活性受体。 在各类疾病严重威胁人类健康的前提下，如何保障和提高中国人民甚至全世界人民的健康生活水平成为未来几十年我国必须要解决的问题。当生物体内骨转换生化指标的含量异常时会影响其健康状况。并且，骨转化生化指标的变化会在一定程度上影响骨结构的结论已经在国内外不少的研究和报道中被指出。这也充分表明了本研究生化指标对骨再造阈值影响的迫切性和重要性。

 

1.2  研究目的和意义

到目前为止，国内外很多研究都是关于骨转换生化指标影响骨代谢的， 尽管如此，这些研究当中几乎都没有把生化指标对骨代谢的影响与骨再造阈值相联系。本文的重点研究内容是得到骨转换生化指标对骨再造方程中骨再造阈值的影响，从而确定了每个生化指标对骨代谢的定量影响。此成果可以用来提前预测骨质疏松，骨缺损、骨折等相关疾病，并为后期疾病的产生起到一定的预防作用。例如：对于可能发生骨质疏松的人群，此项研究成果可以提前预测正常人发生骨质疏松的可能性，而不是等到病人已经感觉到疼痛或者检测出存在低估量问题时再进行治疗，这对于人类健康具有重要意义，可以促进生物学相关产业的发展，带动国内生物力学这个新兴产业的发展，提升我国在生物医学工程和生物力学系在国际中的竞争力。除此之外，本文还有助于阐明骨再造的机理，发现调控骨代谢的靶点，为治疗相关疾病的新药物研发提供理论依据。

 

1.3  国内外在该方向的研究现状

目前，国内外关于生化指标影响骨再造的研究都是针对某一特定的生化指标，并且，没有把其对骨再造的影响与骨再造方程相联系，只是指出机体内这一特定的生化指标发生变化以后所引起的骨量、骨微结构、骨形成和骨吸收标志物含量等方面的变化。

 

第 2 章  理论基础

 

2.1  骨组织

 2.1.1  骨基质

大量钙化的细胞外基质即骨基质和多种细胞共同组成了骨组织。其中，有机成分和无机成分组成了骨基质；九成多的胶原纤维和不到 1 成的无定形基质组成了骨基质的有机成分；羟磷灰石结晶是骨盐，也就是骨基质的无机成分，的主要组成部分。板层状是骨组织骨基质的基本形状。位于同一个骨板层内的纤维呈平行的关系，位于两个相邻骨板层之间的纤维呈垂直关系。

2.1.2  细胞

骨细胞的数量在骨组织中是最多的，存在于骨基质中；骨祖细胞、成骨细胞和破骨细胞这 3 种细胞存在于骨组织表面。（1）骨组织中数量最多的细胞就是骨细胞。骨细胞是一个一个地分布于骨板内或骨板间，寿命最长可以靠近机体的寿命。骨细胞的祖先是成骨细胞。 在所有的成年动物中，骨细胞的数目超过骨组织所有细胞的 90％~95％。骨细胞的形状是扁椭圆形，体积小，长有数量不少的细长突起。骨细胞的胞体存在于骨陷窝内，突起存在于骨小管内。机体新陈代谢的平衡其实就是成骨细胞的骨形成过程和破骨细胞的骨吸收过程达到了平衡。这就是说，骨组织可以通过影响其体内成骨、破骨这两个细胞的活动来使机体的新陈代谢达到一个新的平衡状态。机械应力的直接受体是骨细胞。骨细胞不但可以获得生化信号，此信号是由机械应力信号转化而来，而且可以使其它类型的细胞感受到此生化信号，并调节和控制其功能活性[30]。因此，国内外学者都认为位于骨组织骨基质中的骨细胞是理想的机械应力传感器。

 

第 3 章  生化指标影响骨代谢的实验数据 ......... 15

3.1  影响骨代谢的生化指标 ......... 15

3.2  生化指标影响骨代谢的机理及其分类 ....... 15

3.3  生化指标对成年鼠骨密度的影响 ........ 19

3.4  生化指标在骨密度实验鼠体内的含量 ......... 22

3.5  本章小结 ......... 28

第 4 章  骨再造阈值方程的建立 ......... 29

4.1  骨再造理论的选择 .......... 29

4.2  生化指标与机体骨再造的联系 ........ 30

4.3  骨再造阈值的计算 ....... 30

4.4  多元线性回归 .......... 35

4.5  骨再造阈值方程 ....... 38

4.6  本章小结 ....... 41

第 5 章  骨再造阈值方程的验证 ........ 42

5.1  验证骨再造阈值方程的模型和数据 ....... 42

5.2  骨再造阈值方程的验证 ......... 43

5.3  本章小结 ....... 48

 

结   论

机体的骨代谢过程受很多因素的影响。Frost 的“力学调控假说”认为骨组织变化的大小、方向以及发生变化的部位都是由骨骼的生物力学来决定的；骨生物学的“UTAH 学说”既肯定了生物力学因素通过调控机体效应机制来达到改变骨量的关键性作用，又认为生物学因素包含在力学因素的范围之内，可以直接或间接地影响骨再造过程。 本文首次提出多种骨代谢生化指标与骨组织层次力学特性之间的“动态”定量关系研究，并建立和验证了骨再造阈值关于 17 个骨代谢生化指标的多元线性回归方程。

 

参考文献

[1]  Frost H M. Skeletal Structural Adaptations to Mechanical Usage (SATMU): 3. The

Hyaline  Cartilage  Modeling  Problem[J].  Anatomical  Record,  1990,  226（4）： 423-432.

[2]  马俊岭，郭海英，阳晓东.  骨质疏松症的流行病学概况[J].  中国全科医学，2009，9：1744-1746.

[3]  史晓，蔡奇文，杜修东，等.  原发性骨质疏松症患者中医量表的信度及效度研究[J].  中医杂志，2009，50（2）：124-126.

[4]  Riggs B L, Wahner H W, Melton L J, et al. Rates of bone loss in the appendicular and  axial  skeletons  of  women,  Evidence  of  substantial  vertebral  bone  loss  before menopause[J]. Journal of Clinical Investigation, 1986, 77（5）：1487-1491.

[5]  Parfitt A M, Mathews C H, www.steelbee.net Villanueva  A R, et al. Relationships between surface, volume,  and  thickness  of  iliac  trabecular  bone  in  aging  and  in  osteoporosis, Implications  for  the  microanatomic  and  cellular  mechanisms  of  bone  loss[J]. Journal of Clinical Investigation, 1983, 72（4）：1396-1409.

[6]  Liu E  Y, Wactawski W  J, Donahue R P. Does  Low Bone Mineral  Density  Star in Post-teenage Years in women with Type I Diabetes[J]. Diabetes Care, 2003, 26（8）：2365-2369.

[7]  Kemink  S  A,  Hermus  A  R,  Swinkels  L  M.  Osteopenia  in Insulin-Dependent Diabetes  Mellitus:  Prevalence  and  Aspects  of  Pathophysiology[J].  Journal  of Endocrinological Investigation, 2000, 23（5）：295-303.

[8]  易伟莲，廖德权，林柏云，等.  绝经后骨质疏松症患者性激素、细胞因子及骨代谢指标的变化及关系[J].  检验医学，2012，27（4）：296-298.

[9]  张军芳，蒋飞霞，徐裔婷.  骨代谢生化标志物与骨质疏松症研究进展[J].  中国热带医学，2009，9（3）：569-570.

[10] 周惠琼.  双膦酸盐在骨质疏松症治疗中的相关问题[J].  中日友好医院学报，2011，25（1）：37-39，43.